本多家は本多助時が松平家の2代・泰親に従い、それから松平家に仕え続けた、譜代大名の代表格たる家柄である。助時以来、平八郎を呼び名とされている。本多家は室町時代に本多定通と本多定正の系統に分かれ、定通の系譜が宗家となった。
なお、本多家宗家の祖である本多助時と同世代で分かれた血筋もあり、そちらからは近江国膳所藩本多家、伊勢国神戸藩本多家、三河国西端藩本多家、越前国丸岡藩本多家などが出ている。
初代・忠勝は「徳川四天王」のひとりで、有数の猛将として知られる。50を超える合戦に出陣し、一度も手傷を負わなかったと伝えられるほどだ。徳川家の主力武将として活躍し続け、家康の関東入りに際して上総国大多喜藩10万石を与えられた。「関ヶ原の戦い」の後、伊勢国桑名藩に転封となる。
その後、5万石を加増するという話があったが、忠勝がこれを断ったため、次男の忠朝に大多喜藩とともに与えられた。ただ、この家系は後に宗家の養子となったので、宗家の中に吸収されている。宗家の3代・政朝と4代・政勝の兄弟は、ともに宗家を継ぐために養子となった。
2代・忠政は忠勝の子で、父・忠勝とともに戦場をかけめぐり、「大坂の陣」では目覚ましい戦功を上げた。その長男・忠刻には秀忠の長女・千姫が嫁いでいる。忠政は譜代大名としては初めて播磨国姫路藩を任され、西国探題職に任命されて西国への備えを務めた。このとき5万石の加増も受けている。
4代・政勝のとき、本多家は大和国郡山藩に転封される。その死後、複雑な相続関係になっていた本多家では政勝の遺領をめぐって「郡山騒動」が起き、5代・政長が9万石(自らが持つ3万石を合わせて12万石)、弟の政利が6万石をそれぞれ分与された。
本多家宗家は6代・忠国のときに3万石を加増され、陸奥国福島藩に転封、その後ふたたび姫路藩に戻された。ところが、7代・忠孝のときには越後国村上藩へ、8代・忠良のときには三河国刈谷藩、下総国古河藩へと次々に転封されている。このため、忠良は幕府から1万5千両を貸与される待遇を受けた。なお、忠良は6代将軍・家宣の側用人を務め、のちに老中にも任命されている。
その後も転封は続き、9代・忠倣のときに石見国浜田藩5万石、11代・忠粛のときに三河国岡崎藩5万石へと移り、ここでようやく落ち着いた。本多家でも藩財政の窮乏は避けられず、転封のたびに藩士の人数や俸禄の削減が行なわれている。それでも財政は再建できず、13代・忠顕のときには借財が30万両を超えてしまった。
15代・忠民は京都所司代に任命され、ときの老中・堀田正睦とともに日米通商条約の締結に尽力した。しかし、朝廷との間を取り持つことができず、責任を取って京都所司代を辞任している。
その後、老中に任命されて幕政に復帰し、一度は辞任するものの、ふたたび任命されて上席老中を務めた。
1867年(慶応3年)、忠民は岡崎藩内の意見を尊王派にまとめ、新政府軍に加わる。次の16代・忠直が版籍奉還を経て岡崎藩知事になった。本多家の家督はさらに養子の忠敬に受け継がれ、忠敬は後に子爵位を授けられている。