榎本事務所室町幕府で中心的な役割を果たし、特に本家である細川京兆家は三管領家の一つを占めた。
応仁の乱後に足利将軍が実権を失ってからは特に大きな勢力を誇ったが、やがて内紛や家臣筋の三好家・松永家の台頭によって衰退、実質的な滅亡を迎えた。
しかし、細川氏のうち和泉半国守護家の末裔である細川藤孝が、最後の室町将軍・足利義昭を擁立する過程で織田信長と出会い、のちにその家臣となったことから再興した。藤孝は本能寺の変にあっては本来上司であった明智光秀からの参戦要請を蹴って中立の姿勢を見せ、羽柴（豊臣）秀吉が台頭すると、息子の忠興がこれに臣従した。
関ヶ原の戦いに先立つ形で前田家が謀反の罪に問われそうになった際は、前田利家の娘を忠興の長男・忠隆の妻として迎えていたことから、細川家も巻き込まれそうになった。これに対して忠興は自ら家康のもとに赴いて釈明し、さらに三男を人質として送り、生き残りを図った。
後年のことになるが、忠隆は廃嫡され、徳川家のもとで数年を人質として過ごした三男――秀忠から一字をもらって忠利と名乗る――が細川家を継ぐことになった。忠隆は父との対立の末に勘当され、京で隠居生活を送った（のちに和解）。
結局、関ヶ原の戦い後に細川家は豊後国に29万9千5百石余りを与えられた。また、3代・忠利の代になって加藤家改易後の肥後国熊本54万石に入り、以後熊本藩。細川家として定着した。支藩として熊本新田藩・細川家3万5千石（江戸常駐の大名。明治に肥後へ入って高瀬藩となる）と宇土藩・細川家3万石が、支流として下野国茂木藩、常陸国谷田部藩、そして下野国茂木藩・細川家がある。
熊本藩の財政は当初安定していたものの、5代・綱利の時代には彼自身の派手好みの性格（庭園の造営や相撲の愛好など）に加えて時代の変化に対応しきれていなかったこともあり、財政危機に陥るようになった。また、7代・宗孝は江戸城において旗本に殺害される――しかも人違いだった――という事件まで起きている。この時期の熊本藩財政は「参勤交代の費用が尽きてしばらく道中で立ち往生した」ほどであったという。
そんな中、8代・重賢は宝暦の改革を行って一定の成果をあげ、江戸時代中期を代表する名君の一人と讃えられた。これによって一度は好転した熊本藩財政であったが、やがて再び悪化。幕末期には八十万両以上という膨大な借金を抱えることになった。
幕末期にはそれまでの藩政をリードしていた学校党（宝暦の改革でつくられた藩校・時習館の出身者）と、新しく台頭した横井小楠ら実学党の対立が激化している。この実学党は、宗教的側面の強かった熊本藩の勤王党に代わって革新派的な役割を示した勢力である。
横井小楠は熊本藩を離れて福井藩に迎えられ、幕末四賢侯の一人・松平春嶽のもとで活躍した人物であり、のちに坂本龍馬などとも交流している。
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