上野国安中藩水野家を立てた分長の弟、重央から始まる家。家康の十男・頼宣の教育係を務め、頼宣が紀伊徳川家を興すと、その付家老となって代々仕えることになった。このとき、紀伊国新宮に3万5千石を領しているが、陪臣なので譜代大名や藩主としては扱われていない。
その後、10代目の当主である忠幹のとき、朝廷から御三家の付家老も藩主に加えるという旨が発令され、新宮藩水野家は譜代大名となる。第二次長州征伐の際、忠幹は幕府軍の先陣を務め、各地で幕軍が大敗する中、奮闘を続けて、「鬼水野」と畏れられた。翌年、版籍奉還を経て新宮藩知事に任命され、後に男爵位を授けられた。