水野家は家康の母・於大の方が出た家である。ただし、於大の方の兄・信元が当主だったとき、水野家は松平家とともに主君としていた今川家に背いて織田家に従い、これにより於大の方は離縁されている。
「桶狭間の戦い」の後、信元は家康に織田家に従うことをすすめ、信長と家康の同盟を仲介した。水野家はその後、信元の甥の勝成の代になり、徳川家に仕えることになる。勝成は家康の側近として重用され、譜代大名・水野家の初代となった。
勝成は一時期、父・忠重の怒りにふれて諸国を放浪していた。それを家康がとりなし、水野家に戻した経緯がある。忠重は家康の上杉征討に参加して殺害され、勝成が三河国刈谷藩3万石を相続した。
「大坂夏の陣」で勝成は大坂城一番乗りを成し遂げ、3万石を加増されて大和国郡山藩6万石へ転封された。さらに広島藩の福島正則が改易されると備後国福山藩10万石に封じられる。福山では畳表と木綿の生産を奨励し、鞆港を整備するなどして藩を繁栄させた。島原の乱では老齢の身でありながら、自ら兵を率いて出陣したという。
5代・勝岑がわずか2歳で亡くなり、水野家は断絶・改易されてしまう。とはいえ、譜代大名の名家であることが考慮され、特別に6代・勝長が家督を相続して能登国西谷藩1万石に封じられた。その後、下総国結城藩に転封となる。勝長の代には計8千石の加増を受けた。
水野家は幕閣の重要職に就くこともなく、藩政をいたずらに混乱させることもなく、静かに堅実に領地運営を行なった。
しかし、15代・勝知のとき、水戸天狗党の浪士を討伐するため、幕府軍が結城城に集結したことで暗雲が立ち込め始める。勝知は佐幕派の考えだったが、これに危機感を覚えた尊王派の藩士たちが別の藩主を擁立しようと動き始めたのだ。
勝知は佐幕派の藩士や幕臣を連れて結城城に向かった。しかし、尊王派は勝知の入場を拒否し、戦いが起こる。これは勝知たちの勝利で終わったのだが、新政府軍が介入したことで勝知は城を奪われ、実家のある岩代国二本松藩に身を寄せた。
勝知は明治政府に隠居を命じられ、水野家の家督は1千石を減封の上、16代・勝寛に相続された。勝寛は版籍奉還を経て結城藩知事に任命され、その養子の忠愛が後に子爵位を授けられている。