室町幕府を開いた足利尊氏の次男で、鎌倉公方として東国を治めた基氏の末裔。
代々鎌倉公方を継承してきたが、やがてその補佐役である上杉氏や室町幕府とも対立することになり、戦国時代初期には下総国古河に移って古河公方を名のり、中央より派遣されてきた堀越公方足利家と争った。しかし後北条家の勢力が拡大する中で圧迫され、ついにその支配下に入ることになった。
こうして名目上は古河公方の名を残していた足利義氏が死ぬと家は断絶ということになったが、小田原征伐によって北条氏を滅ぼした秀吉が、義氏の娘・氏姫と、同じ一族ながらかつて小弓公方を名のって対立した家出身の足利国朝を婚姻させ、足利氏を再興させた。
この際、下野国喜連川3千5百石を領したことから、「喜連川」家と名のる。
喜連川家は関ヶ原の戦いには参加しなかったが、勝利を祝う使者を徳川家康のもとへ送った。そして、家康は室町将軍・足利氏の血を伝えるこの家を尊重し、優遇したため、5千石(4千5百石とも)へ加増されるとともに10万石格の交代寄合としての家格を与えられた。
特権として参勤交代や諸々の負担の義務もなく、さらに代々の藩主は「御所」「公方」などと呼ばれた――これは本来なら将軍を示す言葉である。
3代・尊信の代には家臣団内部で抗争が起こり、ついには筆頭家老が尊信を幽閉する事件にまで発展した。これに対して尊信派は、幼い尊信の娘と5人の百姓(先祖は上総から付き従ってきた武士)を江戸へ派遣し、幕府へ直訴した。大老や老中が参加した評定(これは非常に特殊なことだった)の末に裁決が下され、大規模な事件にはならなかったが、尊信はこの咎を問われて隠居した。喜連川藩に処分が下されることはなかった。ただ、このエピソードについては矛盾する部分も多く、どこまでが本当かはわからない。
このように特殊な立ち位置にいた喜連川藩であったが、その内情は血筋への誇りや特殊な格式に見合うような経済力がなく、財政的には困窮しがちだった。
大きな財源となったのは、奥州街道の宿場街である喜連川を通る参勤交代道中――特に大藩である仙台藩が落とすお金であった。しかし、大藩といえども財政危機を抱えているのは同じ。仙台藩の一行は費用節約のためになるべく泊まる場所を減らそうとしていたのだが、通り過ぎられてしまっては喜連川藩の経済が危ない。
そこで藩主が街道で仙台藩一行が来るのを待ち受けていて、いざやってくると挨拶をした。これだけ家格の高い相手に声をかけられてそのまま行ってしまうのは失礼にあたるので、結局仙台藩一行は喜連川で1泊せざるを得ない。涙ぐましいばかりの努力である。
そんな中、10代・熙氏は各種の藩政改革を推し進めたが、これによって上士と下士の対立を激化させてしまうことになり、幕末期の喜連川藩では内部対立が続いた。
12代・縄氏の頃、戊辰戦争のさなかに家老の二階堂貞明が新政府軍に対して「藩主が会津藩に内通している」と密告し、これが発覚して関係者がまとめて処刑される事件(二階堂事件)もあったが、これもそうした対立の延長だったのでは、とも考えられている。