平安時代、藤原純友討伐に活躍した大倉朝臣春実の末裔が、筑前国夜須郡秋月荘を与えられ、秋月城に拠ったのを始まりとする。
戦国時代には筑前へ侵攻してきた大友氏とはげしく争った末に一度は攻め滅ぼされ、毛利氏を頼った秋月種実によって復興したものの、再び大友氏の圧迫を受けて降伏。しかし大友氏の勢力が衰退すると龍造寺氏・島津氏と連携して大友氏を攻撃した。その後、秀吉の九州征伐に抵抗したものの衆寡敵せず降伏して許され、種実の子・種長が日向国に3万石を与えられることとなった。秋月家が平安以来の名門であること、天下三大名物と謳われた茶器・楢柴肩衝と自身の娘を秀吉に差し出したことがこの厚遇の理由であろう。
関ヶ原の戦いでは当初西軍に付いて大垣城を守っていたものの、石田三成が敗れるやすぐさま東軍に寝返ったため、本領を安堵された。
藩政の初期、2代・種春の家督継承を巡って家老同士の内紛が発生し、藩内が大いに動揺した。これが最終的には藩士500人余りが藩を離れる「上方下方騒動」にまで発展してしまったものの、その後に続いた3代・種信の藩政改革が成功し、混乱は収束している。彼の時代に土地の名を財部から高鍋に変えた。
名君の誉れ高いのが7代・種茂である。彼の弟・治憲(鷹山)は米沢藩。上杉氏に養子として入り、数々の改革を成し遂げて名君と呼ばれたが、兄の種茂もまた弟に負けない優れた為政者として様々な功績をあげた人物として知られている。
幕末期には、10代・種殷が財政問題に悩みながらも、揺れ動く世情に合わせて軍制改革や海防の充実などに励んだ。戊辰戦争においては薩摩藩の要請に応じ、新政府側として参戦、姻戚関係にある米沢藩・上杉家を降伏させるにあたって大きな役割を果たした。