九州の名門武家・小弐氏の末裔を称する。しかし実際には佐々木源氏の末裔が九州に移り住み、肥前国佐賀郡鍋島村に土着したのが始まりであるという。
龍造寺氏と結びついてその家臣として重要な地位を占め、特に鍋島直茂は義兄弟・龍造寺隆信(直茂の母が、隆信の父の継室)を助けて龍造寺家が九州三強の一つとなるのに大いに活躍した。
隆信が島津家との戦いで討ち死にすると、その遺児である政家を直茂が補佐し、実質的な統治を行う体制をとったが、政家も死んでしまったため、直茂の子の勝茂が龍造寺家を継承する形で、大名としての鍋島家が誕生した。
こういう複雑な成立経緯を持つ上、支藩として3つの藩を持ち(勝茂の弟・忠茂を祖とする鹿島藩2万石、長男・元茂を祖とする小城藩7万3千石、三男・直澄を祖とする蓮池藩5万2千石)、さらに政権中枢に「親類四家」を始めとする鍋島・龍造寺一族を入れた鍋島家では、複雑な権力闘争が長く続くことになった。
そもそも、なぜ長男の元茂が鍋島宗家ではなく分家を継いだかといえば、勝茂が徳川家康の養女(亀山藩主松平忠明の娘)を継室に迎え、二人の間に生まれた四男の忠直が後継者になった(忠直病死のため、実際に跡を継いだのはその子の光茂)、という経緯があったからだ。江戸幕府との距離を縮めて改易を防ごうという意図があったのだろうが、複雑な感情が渦巻いていたであろう。勝茂の跡を継いだ光茂は鍋島家版の武家諸法度である「三家格式」を制定して、支藩を支配するために尽力する。
かつての部下の支配下となってしまった龍造寺一門にも復興の動きがあった。政家の子・高房は現状に不満を持ちつつも変えられないまま落馬で死に、その1ヶ月後には政家も死んでしまった。ここから生まれた怪談が、高房の飼っていた猫が化け猫として鍋島家に祟る――という「鍋島猫騒動」である。
一方、高房の遺児による復興運動もあったが、幕府がこれを取り上げることはなく、鍋島家に取り込まれて藩の重要な位置を占めた龍造寺一門の内部にも不満がくすぶっていたらしい。鍋島家は長くこの旧主君問題に苦しめられた。
光茂時代の放漫財政、また享保年間の害虫発生による大飢饉などの影響を受けて、肥前藩もまた深刻な財政危機に陥っていた。
そこで8代・治茂は藩札の発行や殖産興業の振興(特に、かつて朝鮮出兵の際に朝鮮人陶工を連行したことに始まる有田焼は外国へ輸出するほどの特産物となった)、農政の改革、藩校を設置しての人材養成といった各種改革を断行し、名君と謳われた。ところが、その跡を継いだ9代・斉直は放漫政策や対外事情の変化による海防費の増加で再び財政を悪化させてしまい、さらにフェートン号事件(イギリス軍艦が長崎の出島を襲撃、オランダ商館員を捕らえて逃走した)の際には長崎警備の役に付いていたことからその不備を追及されるなど、内外に問題が多かった。
そうした中で藩主となったのが、10代・直正である。まず、均田制によって大地主から取り上げた土地を分配することで困窮状態にあった小規模農民を保護。さらに陶器や炭などの特産品開発を推し進め、専売体制を構築し、これらを藩外はもちろん海外にも積極的に輸出することで、巨大な利益を得た。その活躍たるや、大坂の商人たちが「経済大名」と称したほどである。彼がただの武士ではなく、経済センスに優れていたことの証拠だろう。
また、直正は西洋の進んだ技術や知識を吸収することにも熱心であり、反射炉を建造して大砲。小銃を鋳造するとともに蒸気機関の製造にまでこぎつけ、日本初の蒸気船を進水させている。もちろん、これだけの技術開発を成し遂げられたのは、交易によって得た利益があってこそだ。こうした進んだ工業力に支えられた肥前藩兵は、直正をして「40名で他藩の1千人に匹敵する」と豪語させ、実際に戊辰戦争で猛威をふるうことになった。
これほどの力がありながら直正は幕末の政局に積極的に関与することはなく、常に傍観者的な立場をとり続けた。肥前藩が討幕へと動き出すのは直正が隠居して11代・直大が家督を継承した後の、1867(慶応3)年になってからのことである。
にもかかわらず、後の明治新政府において肥前出身者が「薩長土肥」と呼ばれるほどの勢力を築くに至ったのは、先述した先進兵器を装備した肥前藩兵の、戊辰戦争における大活躍のおかげである。