南部家は清和源氏の新羅三郎義光を遠い祖先とする。その末裔の加賀美光行が甲斐国南巨摩郡南部郷の地頭になり、この地の名前を名のるようになったというが、このあたりの事情ははっきりしない。
源頼朝に仕えていた光行は、奥州で勢力を誇った藤原氏の征伐に参加して功績をあげ、陸奥国糠部郡を所領とした。彼には六人の子供がおり、南部一族はそれぞれを祖とする家に分かれ、たびたび争った。
戦国時代には宗家である三戸南部家が戦国大名として活躍し、特に南部晴政は積極的に勢力拡大を進めた。しかし、養子として信直を迎えた後に実子が生まれ、両者の間に家督争いが発生してしまった。結局、晴政とその子が相次いで没したため、信直が家督を継承した。
陸奥北部に大きな勢力を誇る南部家ではあったが、九戸家・大浦家など同じ一族内で独立の機運を見せる者が多く、信直はこれを抑えるために各地へ出兵し、また豊臣秀吉とも自ら接触、臣従の姿勢を見せて九戸・大浦の反乱を訴えた。
しかし、のちに弘前藩・津軽家の祖となる大浦為信が先に秀吉と接触していたため、大浦家(津軽家)の独立を許すことになった。一方、九戸政実は挙兵して南部家を苦しめたが、信直は豊臣政権からの援軍を頼り、これを鎮圧している。南部家は最終的に、10万石の大名として江戸時代を迎えている。
3代・重直は居城として盛岡城を築き、また検地や街並みの整備、藩庁機構の整理など統治システムの確立を積極的に行った人物だが、改革の人の悪性として大変にエキセントリックで、特に人事面でトラブルが多かった。旧来の家臣を次々と解雇し、しかもその手が「目を閉じて筆を取り、名前に墨が引かれた家臣を解雇する」などの乱暴きわまるものであったため、家臣団どころか幕府からも非難をうけるに至った。
しかもこの重直は、後継者を決めずに没したため(一説には、自分の気に食わない相手が継ぐくらいなら家を潰すつもりだった、ともいう)、南部家は断絶するところであった。
しかし、幕府の温情により盛岡藩は重直の弟・重信を迎えて8万石として存続(のちに10万石に復帰)、さらにもう一人の弟・直房に2万石が新規に与えられ、これが八戸藩南部家となった。
また、重信の次男・政信は旗本となり、やがて4代あとの信鄰の時に七戸藩南部家として1万1千石の大名となっている。
盛岡藩は江戸時代を通じてたびたび天災に襲われ、飢えた者が餓死者の死肉を喰うような事態にも発展して、深刻な財政危機や大規模な一揆を招いた。
5代・行信の時代には参勤交代を免除されたほどである。その後、11代・利敬の代に蝦夷地警備に動員され、さらに20万石への高直しをうけたために負担は倍増し、財政は悪化の一途をたどった。
13代・利済は家臣と議論することを好んだが、意見が合うものばかりを身近に置き、そうでないものは排斥したため、優れた人材を多数失ったばかりでなく、家中に派閥をつくってしまった。しかも利済はうちつづく財政危機に対処するために重税を課したので、大規模な農民一揆が巻き起こった。これが幕府の介入を招き、藩主の座を降りることになった。
ところが、利済は14代となった嫡男・利義が藩政改革に着手するとこれを無理やり隠居させ、代わりに三男・利剛を立てた。しかし、再び起きた一揆が最終的に2万5千人にも及ぶ規模に発展し、藩が一揆側の要望を呑むことでどうにか終結する大事件が起きた。
そしてついに幕府の介入によって利済は実権を奪われる。
その後、藩政を掌握した利剛は家老・楢山佐渡らを登用し、藩政改革に従事させた。また、幕末の動乱には京都の守護や第二次長州征伐の際の江戸留守居などを務めている。
戊辰戦争においては楢山佐渡が藩論を主導して奥羽越列藩同盟に参加した。近隣の秋田(久保田)藩が同盟を離れて新政府側に付くと楢山佐渡自らが兵を率いてこれを攻めたが、新政府側の大軍の前に力尽き、ついに降伏することになった。
領地は一時没収されたものの、数ヶ月後に利剛の嫡男である利恭が13万石と減りはしたが家督とともに継承した。その後、利恭は一時的に陸奥国白石藩に移らされたが、70万両の献金と引き換えに盛岡藩へ復帰、さらに他藩に先駆ける形で知藩事の職を退いた。