長岡藩牧野家が有名だが、この家は別系統。
この家は2千石の旗本だった初代・成貞が5代将軍・綱吉の家老を務めたことから始まった。綱吉が将軍になったことで成貞も取り立てられ、加増を受けて下総国関宿藩5万3千石を与えられたのである。成貞は綱吉の側用人にも任命されている。
その後も綱吉の寵愛を受け続けたことから加増され、笠間藩牧野家は2代・成春のときには三河国吉田藩8万石へ転封されている。
そして、3代・成央のときには日向国延岡藩、4代・貞通のときには常陸国笠間藩へと転封が続いた。5代・貞長は老中として松平定信の寛政の改革を補佐している。
幕末は藩内を尊王に統一し、佐幕派を処断して新政府軍に恭順した。しかし、牧野家宗家が佐幕に徹して処分を受けたため、その再興を新政府に嘆願している。12代・貞寧が版籍奉還を迎えて笠間藩知事に任命され、後に子爵位を授けられた。貞寧は貴族院議員も務めている。