真田家は清和源氏・海野氏の流れを汲み、真田幸隆が武田信玄に仕えて活躍した一族である。幸隆の子・昌幸は信玄に「我が目のようだ」と信頼された才覚の持ち主で、武田家滅亡後は独立大名として有力諸大名と渡り合い、また豊臣秀吉の信任を受けた。
嫡男の信之は徳川家の重臣・本多忠勝の娘を妻に迎え、関ヶ原の戦いでも東軍方に付いた。これに対し、昌幸は次男の信繁(幸村の名で有名)とともに西軍に付き、兄弟父子が争うことになった。実際には東軍と西軍のどちらが勝利しても真田家を残すために、あえて敵味方に分かれたのだともいう。
結局、昌幸は戦後に流された先で病死し、信繁は大坂の陣で活躍した末に戦死したが、信之は徳川家との親密な関係もあり、父の旧領ほかと合わせて沼田・上田に9万5千石を与えられた。
その後に加増された信之は松代藩10万石となり、のちにその地位は次男・信政に譲られ、一方で嫡男・信吉には支藩として沼田藩3万石が与えられた。また、家督継承前の信政に与えられた領地が松代分封藩という形になっているが、こちらは跡継ぎがいなくなって消滅している。
正式に松代藩から独立することになったが、信直(信利)の失政により改易となった。
一方の、松代真田家(真田宗家)は長く残った。
この松代藩は幕末まで地方知行制を貫いた。ただし、一つの村ごとに武士が管理する従来のスタイルではなかったようだ。すなわち、村の土地(およびそこから上がる収入)は分割されていて、それぞれが複数の武士の知行であり、かつ藩の直轄地まで混在していたのである。そして、ひとりの武士は必ず複数の村にそのような分割された知行を持つ。そのため、武士たちと土地との結びつきは非常に薄かったはずだ。
他藩と同じく、松代藩も度重なる天災や幕府の要請による支出、さらには社会情勢の変化によって財政的に苦しくなった。信之の時代には莫大な蓄財をしていたのが、幸道の代になるとすっかり底を突き、のちには2度にわたって幕府より一万両借りなければならなかったほどだという。
8代・幸貫は松平定信の実子にあたり、真田家に養子に入って家督を継承した人物である。寛政の改革を進めた父のやり方を踏襲し、殖産興業に始まって藩政面や軍事面など多方面にわたる改革を進めた幸貫は、老中として水野忠邦を補佐する形で天保の改革に関わった。
勝海舟・吉田松陰・河井継之助らに影響を与えたという幕末の学者・佐久間象山を登用したのもその功績のひとつといえる。